Мицотакис родился в городе Ханья на Крите и был племянником премьера Греции Элефтериоса Венизелоса. В 1978 году Мицотакис создал Партию новых либералов, а через год вступил вместе с ней в партию «Новая Демократия», которую позже возглавил.
Пост главы правительства Мицотакис занимал с 1990 по 1993 год. Проиграв на выборах Андреасу Папандреу, он покинул должность руководителя «Новой Демократии».