Проблема с вакциной

В нынешних условиях, когда страны стремятся побыстрее выйти из карантина, велик соблазн запустить производство вакцин как можно быстрее, проигнорировав принятые стандарты проверки эффективности и безопасности. Но делать этого нельзя.


© Фото с сайта mos.ru, Денис Гришкин

По мере того, как все больше лабораторий и компаний пытаются сделать вакцину от COVID-19, самое время поговорить об одной неприятной штуке, которая может здорово осложнить этот процесс. Штука эта называется антитело-зависимое усиление инфекционности (АЗУИ), или, по-английски, antibody dependent enhancement (ADE). Коротко суть ее в следующем: если в организме есть антитела к вирусу, но они не совсем «правильные», при встрече с ним вместо защитного эффекта может произойти ровно обратное и болезнь начнет развиваться по худшему сценарию. О возможности такого сценария в случае нашего SARS-CoV-2 говорили давно, но теперь о нем написал сам журнал Nature.

Что за зверь это ADE и почему оно может помешать нам создать вакцину от уханьского коронавируса?

Для того чтобы разобраться, нужно вспомнить, что вообще представляют собой антитела и откуда они берутся. Антителами называют защитные белки, которые вырабатываются иммунными клетками под названием B-лимфоциты при встрече с вирусом. Выглядят антитела вот так: —<. Своим раздвоенным концом (его называют Fab, ab в нижнем регистре) антитела прилепляются к патогену, а одинарный конец (Fc) узнается клетками иммунной системы. Обнаружив торчащий откуда-то Fc, они запускают разные процессы, которые призваны уничтожить патоген. Самая удивительная часть антитела — это Fab-фрагмент. Благодаря невероятному по своей крутизне процессу созревания, еще до того, как организм появится на свет, в нем уже присутствуют B-лимфоциты, синтезирующие антитела с Fab-фрагментами, способными узнавать буквально все что угодно.

То есть в нас предсинтезировано огромное количество разных B-клеток, каждая из которых вырабатывает свои особые антитела, не похожие на все остальные. Благодаря такой предусмотрительности младенцы не умирают в первые пару месяцев от нападения многочисленных вирусов и бактерий — у них изначально есть так много разных единичных антител, что какое-нибудь из них обязательно окажется нужной формы для того, чтобы прилепиться к поверхности врага. Да, младенцев еще защищают материнские антитела, но и свои у них тоже есть и работают, хотя иммунный ответ в целом пока несовершенен и продолжает дозревать.

Но это первичное связывание чаще всего непрочно. Поэтому вслед за первым контактом с патогеном начинается процесс созревания антител: гены B-лимфоцитов, отвечающие за синтез «узнающей» части Fab-фрагментов, начинают перетасовываться, порождая все новые и новые варианты антител. Некоторые из них оказываются более липучими (прочнее связывают патоген), и дальше перетасовывать гены начинают только те лимфоциты, которые синтезируют именно эти антитела. Процесс повторяется много раз, пока наконец не появятся антитела, идеально подходящие к тому или иному месту на поверхности патогена.

Но не все антитела, которые хорошо прилепляются к поверхности вируса, одинаково полезны. Часть из них — это элитный спецназ иммунной защиты, способный самостоятельно обезвреживать вирусы. Такие антитела называют нейтрализующими, и обычно они прикрепляются к участку вирусной частицы, благодаря которому она проникает в клетку. В случае нового коронавируса SARS-CoV-2 это так называемый шиповидный белок, он же S-белок (от английского spike, то есть «шип»). Заблокировав этот участок, нейтрализующие антитела не дают вирусу внедряться в клетки. Дальше комплекс вирус-антитело находят иммунные клетки-«пожиратели» вроде макрофагов. При помощи рецепторов, узнающих Fc-фрагмент, макрофаг захватывает этот комплекс, втягивает внутрь и, в буквальном смысле, переваривает в особых пузырьках.

Другие антитела связываются с не столь критичными местами на вирусной частице. И даже если они делают это хорошо, предотвратить внедрение «кривое» связывание не может. Это не означает, что такие антитела (их называют связывающими) совсем бесполезны, нет. Прицепившись к вирусу, они «призывают» других участников иммунного ответа, которые тоже могут уничтожить вирус. Однако считается, что полноценную защиту от новых встреч с вирусом мы приобретаем только с нейтрализующими антителами.

Но иногда именно эти суперкрутые антитела становятся причиной большой беды — того самого антитело-зависимого усиления инфекционности (ADE). И причина тут, как обычно в случае с вирусами, в их гипермутабельности. Эффект нейтрализующих антител связан с тем, что они сверхпрочно и сверхточно прикрепляются к тому самому критичному участку. Но если вирус мутирует и этот участок изменится — связывание станет не таким прочным. И когда комплекс вирус-антитело оказывается внутри макрофага, вирусные частицы могут оторваться от антитела и начать безобразничать внутри самого макрофага, куда обычно проникнуть не могут. Другими словами, если участок связывания нейтрализующего антитела изменится, бывший «спецназ» становится проводником вирусов в иммунные клетки.

Этот эффект известен, например, для вируса лихорадки денге — и для коронавирусов. ADE наблюдалось у животных, которых заражали вирусами SARS (атипичная пневмония) и MERS (ближневосточный респираторный синдром). У людей этот эффект напрямую не детектировали, но в крови пациентов с MERS существенно уменьшалось количество лимфоцитов — не исключено, что как раз из-за ADE. Хотя коронавирус и не размножается внутри макрофагов, их заражение «возбуждает» иммунную систему, которая начинает продуцировать медиаторы воспаления. И хотя само по себе воспаление должно облегчать борьбу с патогенами, когда оно развивается избыточно мощно, нередко вместе с вирусами или бактериями убивает и хозяина.

И вот теперь самое время перейти к вакцинам. Большинство из них направлено на S-белок — тот самый, при помощи которого коронавирус проникает в клетки. И именно этот белок очень любит мутировать — собственно, именно благодаря изменениям в нем вирус и сумел перескочить с мыши на человека, научившись связываться с человеческим рецептором ACE2. И может получиться так, что нейтрализующие антитела, выработанные на S-белок из вакцины, при встрече с реальным вирусом окажутся уже не нейтрализующими — например, из-за того, что вирус успеет мутировать. Или сам синтезированный искусственно S-белок из вакцины будет иметь немного другую форму, чем у реальной вирусной частицы. Еще вариант: вакцина не сможет стимулировать достаточную выработку нейтрализующих антител и они окажутся «недоделанными» (такое бывает).

Все это не означает, что нам конец и вакцины никогда не будет. Но да, опасность развития ADE делает слишком поспешный выпуск вакцины чрезвычайно рискованным. В нынешних условиях, когда страны стремятся побыстрее выйти из карантина, велик соблазн запустить производство вакцин как можно быстрее, забив на принятые стандарты проверки эффективности и безопасности. Но делать этого нельзя. Тем более, что предварительные результаты по анализу антител у уже переболевших показывают, что чрезмерно высокий титр нейтрализующих антител — а также просто слишком высокий титр антител к S-белку — могут коррелировать с более тяжелым течением болезни. Да, пока неясно, что тут следствие, а что причина, но совершенно точно эти результаты говорят, что нужно тщательнее изучить особенности иммунного ответа на SARS-CoV-2 прежде, чем начинать массовое вакцинирование.

Еще один неприятный момент: ADE, с одной стороны, и отсутствие нейтрализующих антител у части заболевших (в процитированных выше исследованиях их было до трети) косвенно свидетельствуют, что встреча с вирусом — неважно, настоящим или из вакцины — может не гарантировать надежной защиты, по крайней мере, у некоторых людей (а в некоторых случаях, возможно, и спровоцирует тяжелое повторное течение болезни). Пока у нас нет прямых доказательств, что это так, но иметь в виду подобный вариант нужно.

И, повторюсь, даже если это окажется правдой — поводов для паники нет. Наоборот: зная, для кого обычная вакцинация может оказаться ненадежной, мы сможем разработать для этих людей другие типы вакцин. Зная, что не совсем «правильные» антитела могут вызвать ADE, мы будем осторожнее с переливанием плазмы от заболевших. И так далее. Новые знания — это всегда плюс, даже если они оказываются тревожными.

Ирина Якутенко

Прочитать оригинал поста можно здесь.


Читайте также Минздрав приостановил вакцинацию в рамках национального календаря

Итальянские ученые определили «реальные» масштабы смертности от COVID-19

Почти 300 сотрудников ООН заразились коронавирусом